• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明係關於一種生產苯達莫司汀烷酯(bendamustine alkyl ester)、苯達莫司汀(bendamustine)以及其衍生物的方法。使用本發明之方法，可依可再現之高產率生產此等化合物。為此目的，使用含羥基之酯作為起始物質，該起始物質之羥基係以簡單方式經鹵素基團取代。此取代法可在(i)乙二醯氯與(ii)二烷基甲醯胺、二烷基乙醯胺或二甲亞碸存在下發生。在後續反應中，可水解所得酯以形成酸。
    公开号:TW201302714A
    申请号:TW100147538
    申请日:2011-12-20
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Kai Groh；Holger Rauter；Dirk Born
    申请人:Heraeus Precious Metals Gmbh；
    IPC主号:C07D235-00
    专利说明:
    苯達莫司汀烷酯、苯達莫司汀及其衍生物之生產方法
    本發明係關於一種生產由式(I)表示之酯化合物或其鹽的方法
    其中X代表鹵素基團，R1及R2經選擇以使得(1)R1為H且R2為-CH2(CH2)mCOOR3，(2)R1為-CH2(CH2)mCOOR3且R2為H，或(3)R1與R2一起代表由式(II)表示之基團
    其中R3、R4及R5各自獨立代表烷基，且其中m與n各自獨立表示0至12範圍內的數字。本發明同樣關於一種生產相應的經水解酯、亦即由式(VII)表示之化合物或其鹽的方法
    其中X代表鹵素基團，R11與R12經選擇以使得(1)R11為H且R12為-CH2(CH2)mCOOH，(2)R11為-CH2(CH2)mCOOH且R12為H，或(3)R11與R12一起代表由式(VIII)表示之基團
    其中R4代表烷基且其中m與n各自獨立表示0至12範圍內的數字。
    以上列舉之具有式(VII)結構的化合物用於各種癌症的化學療法。其效應涉及內源性DNA或RNA之烷基化，此尤其導致對DNA複製之阻止且因此導致相應細胞之細胞凋亡。所提及化合物之使用領域主要包含各種白血病及淋巴瘤、多發性骨髓瘤及支氣管癌的治療。在結構上，此等化合物衍生自氮芥。
    苯達莫司汀4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸為此群組的代表，於1963年由Ozegowski與Krebs首次描述(J. Pract. Chem. 1963;20: 178-86)。
    已自DD 34727獲知一種有利的生產苯達莫司汀之方法。其中揭示之合成法係經由相應的苯達莫司汀酯4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸酯進行，苯達莫司汀酯係藉由4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸酯之氯化而生產。亞硫醯氯用於以氯取代此起始化合物之兩個末端羥基。事實上可使用DD 34727中所描述之方法獲得相當大數量之苯達莫司汀。然而，此方法之缺陷為，苯達莫司汀以極不穩定之產率產出，即使增加起始物質，產率亦會顯著下降。
    為解決此問題，DD 159877中建議直接在鹽酸水溶液中攪拌亞硫醯氯與4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸酯之反應混合物以用於終止反應，藉此分解過量之亞硫醯氯。經由此措施，可實現苯達莫司汀酯及最後苯達莫司汀之產率之數量增加。
    然而，在其他測試中，已顯示即使使用DD 159877之方法，仍無法實現將苯達莫司汀酯或苯達莫司汀之產率增加至大於80%。此外，據測定，在此方法之情況下，會產生惟有費力才可自苯達莫司汀酯或苯達莫司汀分離且因此負面影響產品品質之副產物。所得苯達莫司汀酯或苯達莫司汀之產率亦不能以可再現方式獲得，而是明顯波動，即使維持相同的測試條件也是如此。此情況尤其顯示於按工業規模執行DD 159877之方法的測試中。此處，經證明因高度需要過量之亞硫醯氯，反應控制較困難。另一問題產生於處理經濟學之觀點，因為當使用亞硫醯氯時，會產生大量酸性過程廢氣，使得對排出廢氣之純化要求較高。當將DD 159877之方法轉移至生產可由式(I)或(VII)表示之其他化合物時會產生類似的問題。
    鑒於先前技術，形成本發明基礎之問題在於提供一種容許以可再現之高產率生產具有上文所示結構之化合物的方法。此外，該方法亦應能夠易於按工業規模進行。此外，對於此方法而言，不應產生大量的酸性過程廢氣。
    此問題藉由獨立請求項之方法解決。
    本發明因此提供一種生產由式(I)表示之化合物或其鹽的方法
    其中X代表鹵素基團，R1與R2經選擇以使得(1)R1為H且R2為-CH2(CH2)mCOOR3，(2)R1為-CH2(CH2)mCOOR3且R2為H，或(3)R1與R2一起代表由式(II)表示之基團
    其中R3、R4及R5各自獨立代表烷基，且其中m與n各自獨立表示0至12範圍內的數字，其中使由式(III)表示之化合物
    與含有化合物(i)之混合物反應，化合物(i)係選自由式(IV)表示之化合物
    其中R6代表H或烷基，且R7與R8各自獨立代表烷基，及由式(V)表示之化合物組成之群
    其中R9與R10各自獨立代表烷基，且此混合物亦含有由式(VI)表示之化合物(ii)
    本發明進一步提供一種生產由式(VII)表示之化合物或其鹽的方法
    其中X代表鹵素基團，R11與R12經選擇以使得(1)R11為H且R12為-CH2(CH2)mCOOH，(2)R11為CH2(CH2)mCOOH且R12為H，或(3)R11與R12一起代表由式(VIII)表示之基團
    其中R4代表烷基且其中m與n各自獨立表示0至12範圍內之數字，其中進行上述方法且所得由式(I)表示之酯化合物經歷酯水解。
    意外地，據測定經由使用包含式(IV)與(V)化合物中之至少一者以及式(VI)化合物的混合物，式(I)化合物之末端羥基可在溫和條件下以中等反應時間經鹵化物基團選擇性取代，其中所要產物可以高產率以可再現方式獲得。不希望受一種理論束縛，此反應的確經由中間形成的、經活化的亞銨離子繼續進行，該亞銨離子係自式(VI)或(V)化合物以及式(VI)化合物形成。
    另一方面，本發明之方法包含生產由式(I)表示之化合物或其鹽
    在式(I)中，基團X代表鹵素基團。鹵素基團可包含例如氯基或溴基。根據本發明，式(I)中之兩個基團X代表相同的取代物。根據一個尤其佳的實施例，此等鹵素基團為氯基。
    基團R1與R2可採用不同含義。
    根據第一替代方案(1)，基團R1包含氫。在此情況下，基團R2代表基團-CH2(CH2)mCOOR3。在此基團中，R3代表烷基。烷基可包含分支鏈或非分支鏈的烷基。根據一個尤其佳實施例，此烷基為非分支鏈烷基。此烷基之鏈長度並未作進一步限制。例如，此烷基可具有1至20個碳原子，例如1至12個碳原子、1至8個碳原子、1至4個碳原子或1或2個碳原子。烷基可尤其為甲基、乙基、丙基或丁基。在基團R2中，指數m可採用0至12範圍內，較佳0至10範圍內，甚至更佳0至8範圍內，極尤其佳0至6範圍內及尤其0至3範圍內之整數。例如，指數m可採用數字2。
    根據第二替代方案(2)，基團R2包含氫。在此情況下，基團R1代表基團-CH2(CH2)mCOOR3。在此基團中，R3代表烷基。烷基可包含分支鏈或非分支鏈的烷基。根據一個尤其佳實施例，此烷基為非分支鏈烷基。此烷基之鏈長度並未作進一步限制。例如，此烷基可具有1至20個碳原子，例如1至12個碳原子、1至8個碳原子、1至4個碳原子或1或2個碳原子。烷基可尤其為甲基、乙基、丙基或丁基。在基團R2中，指數m可採用0至12範圍內，較佳0至10範圍內，甚至更佳0至8範圍內，極尤其佳0至6範圍內及尤其0至3範圍內之整數。例如，指數m可採用數字2。
    根據第三替代方案(3)，基團R1與基團R2形成由式(II)表示之基團
    因此，此替代方案代表具有苯并咪唑結構之雜環系統。此可由下式(IX)再生產
    此處之基團R4代表烷基。烷基R4可包含分支鏈、但較佳非分支鏈的烷基。此烷基之鏈長度並未作進一步限制。例如，此烷基可具有1至20個碳原子，例如1至12個碳原子、1至8個碳原子、1至4個碳原子或1或2個碳原子。烷基可尤其為甲基、乙基、丙基或丁基。基團R5同樣代表烷基。烷基R5可同樣包含分支鏈、但較佳非分支鏈的烷基。此烷基之鏈長度並未作進一步限制。例如，此烷基可具有1至20個碳原子，例如1至12個碳原子、1至8個碳原子、1至4個碳原子或1或2個碳原子。烷基可尤其為甲基、乙基、丙基或丁基。指數n可表示0至10範圍內之整數。n較佳代表0至8範圍內之整數，更佳代表0至6範圍內之整數，甚至更佳代表0至4範圍內之整數，且尤其佳代表0至3範圍內之整數。例如，指數n可採用數字2。
    根據一個較佳實施例，式(I)化合物包含4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷酯或4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸烷酯。根據一個尤其佳實施例，式(I)化合物包含4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯或4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸乙酯。
    根據本發明，不僅可生產上述酯並且可生產其鹽。在此鹽中，較佳式(I)化合物之至少一個氮原子、尤其不是環結構之部分之氮原子經質子化。經質子化之酯接著與相應的陰離子組合存在。此陰離子較佳包含鹵化物離子。根據一個尤其佳實施例，該酯以鹽酸鹽形式存在。根據一個極尤其佳實施例，其包含來自4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷酯或4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸烷酯(例如4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯或4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸乙酯)之鹽酸鹽。
    作為生產式(I)化合物之離析物，使用由式(III)表示之化合物
    此處，基團R1、R2、R3、R4及R5以及指數m與n採用上文賦予其之含義。根據一個較佳實施例，此離析物包含4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷酯或4-[雙(2-羥乙基)胺基]苯丁酸烷酯，尤其為4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯或4-[雙(2-羥乙基)胺基]苯丁酸乙酯。
    使此離析物與含有至少一種化合物(i)及一種化合物(ii)的混合物反應。
    化合物(i)係選自由式(IV)表示之化合物
    及式(V)表示之化合物
    組成之群。
    在式(IV)化合物中，基團R6代表氫或烷基。關於烷基，可使用分支鏈、但較佳非分支鏈的烷基。此等烷基可較佳包含1至12個碳原子，更佳1至10個碳原子，甚至更佳1至6個碳原子，尤其佳1至4個碳原子，極尤其佳1至2個碳原子及尤其1個碳原子。
    基團R7與R8獨立代表烷基。此處，分支鏈、但較佳非分支鏈的烷基亦可用作該烷基。此等烷基可包含較佳1至12個碳原子，更佳1至10個碳原子，甚至更佳1至6個碳原子，尤其佳1至4個碳原子，且極尤其佳1至2個碳原子。
    尤其佳之式(V)化合物為二甲基甲醯胺(DMF)及二甲基乙醯胺(DMAc)。
    式(V)中之基團R9及R10獨立代表烷基。又，分支鏈、但較佳非分支鏈的烷基可用作該烷基。此等烷基可較佳包含1至12個碳原子，更佳1至10個碳原子，甚至更佳1至6個碳原子，尤其佳1至4個碳原子，極尤其佳1至2個碳原子，且尤其1個碳原子。一種較佳的式(V)化合物為二甲亞碸(DMSO)。
    化合物(ii)包含由式(VI)表示之化合物
    其中X代表鹵素基團，較佳代表氯。因此，較佳將乙二醯氯作為式(VI)化合物。
    根據本發明之一個較佳實施例，藉由4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷酯與乙二醯氯及二甲基甲醯胺反應來生產4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷酯或其鹽。根據一個尤其佳實施例，藉由使4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯與乙二醯氯及二甲基甲醯胺反應來生產4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯或其鹽酸鹽。
    相對於式(III)化合物，使用至少等莫耳，但較佳莫耳過量之由式(VI)表示之化合物(ii)。根據一個尤其佳實施例，式(VI)化合物與式(III)化合物之莫耳比為至少1.3且甚至更佳為至少1.5。
    在本發明之一個較佳實施例中，最初使化合物(i)(亦即式(IV)及/或(V)化合物)及(ii)(亦即式(VI)化合物)彼此組合，且隨後與式(III)化合物接觸。為此目的，化合物(i)與(ii)以及式(III)化合物係分別(及較佳係組合)含在適合之溶劑中。關於溶劑，可使用例如鹵化烴(諸如二氯甲烷或氯仿)或其他非質子性溶劑(諸如四氫呋喃或二噁烷)。
    對於本發明之方法，較佳係溶解於適合溶劑中之式(VI)化合物係含在反應容器中提供且視情況冷卻，其中已證實0℃至10℃範圍內之溫度，因此例如1℃至5℃範圍內或1℃至3℃範圍內之溫度尤其有利。
    亦較佳將式(IV)或式(V)化合物溶解於適合之溶劑中且隨後視情況冷卻。此處，亦證實0℃至10℃範圍內之溫度，因此例如1℃至5℃範圍內或1℃至3℃範圍內之溫度尤其有利。
    根據本發明之一個可能實施例，在下一步驟中，將式(VI)化合物及式(IV)或(V)化合物組合。其作法為例如將含有式(VI)化合物之溶液例如逐滴加至含有式(IV)或(V)化合物之溶液中來執行此步驟。然而，顯然亦可將含有式(IV)或(V)化合物的溶液例如逐滴加至含有式(VI)化合物之溶液中。在此步驟中，因此較佳獲得包含化合物(i)及(ii)之溶液。
    現在較佳將此溶液與含有式(III)化合物之溶液混合。為此目的，例如，可將含有式(III)化合物之溶液逐滴加至含有化合物(i)及(ii)之溶液中。
    含於所得反應混合物中之化合物的反應可隨後藉由熟習此項技術者所熟知之方法控制。
    例如，可伴隨再循環攪拌反應混合物。
    伴隨再循環對反應混合物的攪拌可進行例如至少1小時之時期，較佳至少2小時之時期，甚至更佳至少4小時時期，且尤其佳至少6小時之時期。根據一個較佳實施例，伴隨再循環對反應混合物的攪拌可進行1至24小時之時期，更佳2至20小時之時期，甚至更佳4至16小時之時期，且尤其佳6至12小時之時期。
    該反應可視情況在惰性氣體氛圍中，例如在氮氣氛圍或稀有氣體(noble-gas)氛圍中進行。
    反應後，根據反應混合物之pH值，反應產物以游離鹼或鹽形式存在。例如，式(I)反應產物包含苯達莫司汀乙酯，因此在pH值7.5時此反應產物以游離鹼形式存在，在較低pH值下以例如鹽酸鹽之鹽形式存在。在這點上，藉由調整pH值至適合值可獲得游離鹼形式或鹽形式之式(I)反應產物。
    反應後，可根據第一實施例自反應混合物中分離由式(I)表示之反應產物。或者，根據第二實施例，然而，亦可直接使用反應混合物進行酯水解，以生產式(VII)產物。
    若需要自反應混合物分離式(I)反應產物，則此分離可以習知方式進行。例如，反應混合物可與水混合以產生有機相與水相。有機相含有式(I)反應產物，而水相用於自有機相移除例如鹽形式之水溶性組分。
    在下一步驟中，若需要或必要，則可調整pH值以將式(I)反應產物轉化成游離鹼或相應的鹽。若反應產物例如以鹽形式存在於反應混合物中，則藉由添加鹼可增加反應混合物之pH值以將鹽轉化成游離鹼。此可例如藉由添加諸如碳酸鉀之鹼性溶液至與水混合之反應混合物中而進行。
    接著，較佳澈底地混合由反應混合物及水產生之混合物，以容許水溶性組分自有機相轉移至水相中。接著較佳自混合物移除有機相且進行中和，同時混合水相並以有機溶劑(因此例如已用於在反應前溶解式(III)化合物或化合物(i)及(ii)之溶劑或溶劑中之一種)萃取。可隨後例如在真空中乾燥有機相或經合併之有機相直至達到重量恆定，以獲得式(I)反應產物。
    式(I)反應產物通常用作生產由式(VII)表示之化合物或其鹽的中間體
    在式(VII)中，X亦代表鹵素原子，較佳代表氯原子或溴原子且尤其佳代表氯原子。
    基團R11與R12可採用不同含義。
    根據第一替代方案(1)，基團R11包含氫。在此情況下，基團R12代表基團-CH2(CH2)mCOOH。在基團R12中，指數m可採用0至12範圍內，較佳0至10範圍內，甚至更佳0至8範圍內，極尤其佳0至6範圍內及尤其0至3範圍內之整數。例如，指數m可採用數字2。
    根據第二替代方案(2)，基團R12包含氫。在此情況下，基團R11代表基團-CH2(CH2)mCOOH。在基團R12中，指數m可採用0至12範圍內，較佳0至10範圍內，甚至更佳0至8範圍內，極尤其佳0至6範圍內及尤其0至3範圍內之整數。例如，指數m可採用數字2。
    根據第三替代方案(3)，基團R11與基團R12形成由式(VIII)表示之基團
    因此，此替代方案代表具有苯并咪唑結構之雜環系統。此可由下式(X)再生產
    此處之基團R4代表烷基。烷基R4可包含分支鏈，但較佳為非分支鏈的烷基。此烷基之鏈長度並未受到進一步限制。例如，此烷基可具有1-20個碳原子，例如1至12個碳原子、1至8個碳原子、1至4個碳原子或1或2個碳原子。特定言之，烷基可為甲基、乙基、丙基或丁基。指數n可表示0至10範圍內之整數。n較佳代表0至8範圍內之整數，更佳0至6範圍內之整數，甚至更佳0至4範圍內之整數，且尤其佳0至3範圍內之整數。例如，指數n可採用數字2。
    根據一個較佳實施例，式(I)化合物包含4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸或4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸。
    根據本發明，不僅可生產上述酸並且可生產其鹽。在此鹽中，式(I)化合物之至少一個氮原子(特定言之不為環結構之部分之氮原子)經質子化較佳。經質子化之酯接著與相應的陰離子組合存在。此陰離子較佳包含鹵化物離子。根據一個尤其佳實施例，酯以鹽酸鹽形式存在。根據一個極尤其佳實施例，其包含4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸或4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸之鹽酸鹽。
    生產式(VII)化合物時，先進行上述生產式(I)化合物的方法，且水解所得反應產物。為此目的，所得反應產物可如上所述先經分離且隨後水解，或直接轉化(亦即不先經分離)為酸。
    根據一個尤其佳實施例，在本發明之範疇中，以下列步驟生產4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸或其鹽：第一步，使4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷酯或其鹽與乙二醯氯及二甲基甲醯胺反應，以形成4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷酯或其鹽，且在第二步，水解所得4-[5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷酯或其鹽。
    對於酯水解，較佳使式(I)反應產物與酸混合。此處，較佳無機酸、尤其鹽酸用作酸。酸通常以濃酸形式使用，例如濃鹽酸(32%)。藉由添加酸導致pH值降低，可穩定對於較強鹼性pH值不穩定的式(I)反應產物。
    可藉由使酸與經分離之式(I)反應產物、經分離之式(I)反應產物於適合溶劑中之溶液或如上所述且含有經分離之式(I)反應產物的反應混合物組合而混合式(I)反應產物與酸。
    接著較佳在10℃至80℃範圍內之溫度下，更佳在15℃至70℃範圍內之溫度下，且甚至更佳在20℃至60℃範圍內之溫度下攪拌所得混合物。
    反應時間較佳等於30分鐘至6小時，更佳1小時至4小時，且甚至更佳1小時至3小時。
    反應後，可移除可能含於混合物中之有機組分，例如溶劑或溶劑基團。此移除可較佳藉由蒸餾此等有機組分執行。
    在另一視情況選用之步驟中，將除含有酸外還含有現已經水解之式(VII)酯的混合物與活性炭混合且攪拌。活性炭可用來藉由吸收以結合含於混合物中之可能污染物。活性炭可隨後例如經由過濾自其餘混合物分離。
    接著以習知方式自經水解之式(VII)酯移除含於混合物中之酸。為此目的，較佳藉由蒸餾自經水解之式(VII)酯分離該酸。式(VII)化合物以殘餘物形式殘留，該殘餘物可以例如固體或油狀流體形式存在。
    若必要，則可進一步純化殘餘物。若殘餘物以例如油狀流體形式存在，則最初可用適合之溶液產生式(VII)化合物之沈澱物。關於沈澱物溶液，尤其可使用含有水且此外含有酮或醇之混合物。此處，丙酮已證明其為適合之酮，乙醇為適合之醇。沈澱後，所得殘餘物可自沈澱物溶液分離。
    若必要，則可隨後以適合之洗滌液洗滌殘留殘餘物且隨後乾燥。關於洗滌液，較佳可使用水及乙酸乙酯。
    本發明將由下列實例描述，然而，該等實例不欲理解為限制性的。 實例1a：苯達莫司汀乙酯之生產
    溶解26.7 g乙二醯氯(1.6當量)於279 ml二氯甲烷中且冷卻至1℃。在1℃下，緩慢添加17 ml二甲基甲醯胺(DMF)與50 ml無水二氯甲烷之混合物。添加23 g 4-(5-(雙-(2-羥乙基)-胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸乙酯於115 ml二氯甲烷中之溶液至所得反應混合物中。伴隨再循環攪拌反應混合物8小時(45℃夾套溫度)，冷卻且隨後與50 ml超純水混合。經由添加25% K2CO3溶液調整pH值至8-9.5。澈底充分混合後，分離有機相且以額外83 ml二氯甲烷萃取水相。在真空中乾燥合併的有機相直至達到重量恆定。
    此實驗進行六次。獲得苯達莫司汀乙酯之下列產率：
    實例1b：苯達莫司汀之生產
    將實例1a中獲得之苯達莫司汀乙酯粗產物溶解於210 ml 32% HCl中且在40℃夾套溫度下攪拌2小時。冷卻溶液至室溫，與8 g活性炭混合，攪拌30分鐘且經由無菌過濾器過濾。藉由蒸餾分離鹽酸且將殘餘物與400 ml水/丙酮混合。濾出沈澱物，以水及乙酸乙酯洗滌且乾燥。
    此實驗進行兩次。獲得苯達莫司汀之下列產率，其各自根據以4-(5-(雙-(2-羥乙基)-胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸乙酯為起始物之方法：
    對比實例2a：苯達莫司汀乙酯之生產
    生產苯達莫司汀烷酯之替代性方法同樣以呈離析物形式之乙基-4-(5-(雙-(2-羥乙基)胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)烷酯為起始物。此處，添加活化基團(例如對甲苯磺醯基、甲磺醯基或三氟甲磺酸酯基)可增加此離析物中羥基之消耗趨勢。接著可在溫和條件下以鹵化物交換此活化基團，例如藉由在二甲基甲醯胺或乙醇中用氯化鋰處理。
    在相應的實驗中，將42.2 g 4-(5-(雙-(2-羥乙基)-胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸乙酯溶解於500 ml無水二氯甲烷中且與41.6 ml三乙胺(TEA)混合。將此溶液與含52.2 g甲烷磺酸酐之150 mL無水二氯甲烷緩慢混合且在25℃下攪拌3小時。在30℃真空中排除反應溶液中之溶劑。將所得殘餘物溶解於400 ml無水乙醇中，與30.5 g氯化鋰混合且在70℃下攪拌18小時。接著，藉由在40℃下蒸餾而分離乙醇且將殘餘物吸收至400 ml二氯甲烷(DCM)中並與16.6 ml三乙胺(TEA)混合。添加200 ml水後，以濃K2CO3溶液調整pH值至7.5至9之間。分離所得相，水相以額外250 ml DCM萃取，經純化之有機相以100 ml半濃縮氯化鈉溶液洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中自溶劑分離。
    此實驗進行四次。獲得苯達莫司汀乙酯之下列產率：
    對比實例2b：苯達莫司汀之生產
    將對比實例2a中獲得之苯達莫司汀乙酯粗產物溶解於210 ml 32% HCl中且在40℃夾套溫度下攪拌2小時。冷卻溶液至室溫，與8 g活性炭混合，攪拌30分鐘，且經由無菌過濾器過濾。藉由蒸餾分離鹽酸且將殘餘物與400 ml水/丙酮混合。濾出沈澱物，以水及乙酸乙酯洗滌且乾燥。
    此實驗進行兩次。獲得苯達莫司汀之下列產率，其各自根據以4-(5-(雙-(2-羥乙基)-胺基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸乙酯為起始物之方法：
    對比實例3a：苯達莫司汀乙酯之生產
    遵循DD 159877之特定實例生產苯達莫司汀乙酯。接著，使用18.3 mol亞硫醯氯(2.175 kg)取代22.3 mol羥基(於4.305 kg 4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯中)。然而，此僅僅引起不完全的轉化，其中在反應混合物中僅僅獲得約47面積%之所要產物。
    為此，在其他實驗中增加亞硫醯氯之量。在與4-[5-[雙(2-羥乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯之比率中，將亞硫醯氯之量增至三倍(根據DD 159877，自0.82當量增至2.46當量)可產生87面積%之所要產物且代表所研究變化之最佳值。
    獲得苯達莫司汀乙酯之下列產率：
    根據前述程序獲得之物質即使再結晶兩次仍未滿足ICH準則(ICH Guideline)之技術規格要求。
    此等實驗顯示本發明之方法與自先前技術獲知之方法相比，意外地實現顯著增加、可再現之產率。
    权利要求:
    Claims (18)
    [1] 一種生產由式(I)表示之化合物或其鹽的方法， 其中X代表鹵素基團，R1與R2經選擇以使得(1)R1為H且R2為CH2(CH2)mCOOR3，(2)R1為CH2(CH2)mCOOR3且R2為H，或(3)R1與R2一起代表由式(II)表示之基團， 其中R3、R4及R5各自獨立代表烷基，且其中m與n各自獨立表示0至12範圍內之數字，其特徵在於由式(III)表示之化合物 與含有化合物(i)之混合物反應，該化合物(i)係選自由式(IV)表示之化合物 其中R6代表H或烷基，且R7與R8各自獨立代表烷基，及由式(V)表示之化合物組成之群， 其中R9與R10各自獨立代表烷基，且此混合物亦含有由式(VI)表示之化合物(ii)
    [2] 如請求項1之方法，其中X表示氯離子。
    [3] 如請求項1或2之方法，其中R1與R2一起代表由式(II)表示之基團。
    [4] 如請求項3之方法，其中n為1至3範圍內之整數。
    [5] 如請求項4之方法，其中R4代表選自由甲基、乙基及丙基組成之群之烷基。
    [6] 如請求項5之方法，其中R4代表甲基。
    [7] 如請求項1至6中任一項之方法，其中R5代表選自由甲基、乙基、丙基及丁基組成之群之烷基。
    [8] 如請求項1或2之方法，其中R1為H且R2為CH2(CH2)mCOOH。
    [9] 如請求項8之方法，其中m為1至3範圍內之整數。
    [10] 如請求項9之方法，其中m等於2。
    [11] 如請求項1至11中任一項之方法，其中由式(IV)表示之該化合物包含二烷基甲醯胺。
    [12] 如請求項11之方法，其中該二烷基甲醯胺包含二甲基甲醯胺。
    [13] 如請求項1至12中任一項之方法，其中由式(IV)表示之該化合物包含二甲基乙醯胺。
    [14] 如請求項1至12中任一項之方法，其中由式(V)表示之該化合物包含二甲亞碸。
    [15] 如請求項1至14中任一項之方法，其中由式(VI)表示之該化合物包含乙二醯氯。
    [16] 如請求項1至15中任一項之方法，其中該式(VI)化合物與該式(III)化合物之莫耳比等於至少1.3。
    [17] 如請求項1至16中任一項之方法，其中該反應在氯化溶劑或非質子性溶劑中進行。
    [18] 一種生產由式(VII)表示之化合物或其鹽的方法， 其中X代表鹵素基團，R11與R12經選擇以使得(1)R11為H且R12為CH2(CH2)mCOOH，(2)R11為CH2(CH2)mCOOH且R12為H，或(3)R11與R12一起代表由式(VIII)表示之基團， 其中R4代表烷基且其中m與n各自獨立表示0至12範圍內之數字，其特徵在於該方法根據請求項1進行且由所得式(I)表示之酯化合物進行酯水解。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    BRPI0517515B1|2021-03-09|composto de indolina, bem como métodos para produção de compostos de indolina
    TWI434835B|2014-04-21|苯達莫司汀烷酯、苯達莫司汀及其衍生物之生產方法
    US8981095B2|2015-03-17|Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
    JP2005179336A|2005-07-07|１−オキサセファロスポリン−７α−メトキシ−３−クロルメチル誘導体の製法
    US7560547B2|2009-07-14|Hydroxyalkyl cyclic diamine compounds
    JP2014196303A|2014-10-16|含フッ素ｎ−アルキルスルホニルイミド化合物の製造方法およびイオン性化合物の製造方法
    CA2988594A1|2016-12-15|Methods of making protein deacetylase inhibitors
    JP6891131B2|2021-06-18|エンザルタミドを調製するための新規な方法
    JP2018090551A|2018-06-14|Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法
    JP6242298B2|2017-12-06|１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−［（２ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンまたはその塩を製造する方法
    JP2010077089A|2010-04-08|ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法
    WO2019163731A1|2019-08-29|オキサゾリジノン化合物の製造方法
    JP4571505B2|2010-10-27|１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法
    JP4238361B2|2009-03-18|Ｎ−スルフェニルアミノ酸エステル化合物の製造方法
    JP2006176531A|2006-07-06|光学活性ベンズイミダゾール誘導体の光学異性体
    KR100596373B1|2006-07-04|광학적으로 순수한 펜에틸 아민 유도체의 제조방법
    JP2010077082A|2010-04-08|ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法
    JP5164755B2|2013-03-21|ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法
    JPWO2018212162A1|2020-03-19|ジアミノベンゼン化合物の製造方法
    TW201726624A|2017-08-01|2-胺基菸鹼酸苄酯衍生物之製造方法
    JP2005112807A|2005-04-28|アミノアルコキシカルボスチリル誘導体の製造方法。
    JPWO2008047694A1|2010-02-25|ベンゾチアゾール化合物の製造方法
    JP2003277370A|2003-10-02|複素環化合物の製造方法
    JP2004331554A|2004-11-25|フタラジンの製造方法
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    US8481751B2|2013-07-09|
    EP2468716A1|2012-06-27|
    JP6014912B2|2016-10-26|
    AU2011265491A1|2012-07-12|
    DK2468716T3|2017-10-02|
    AR084344A1|2013-05-08|
    US20120165543A1|2012-06-28|
    CA2761399A1|2012-06-22|
    DE102010055499A1|2011-06-16|
    CN102653525A|2012-09-05|
    CN102653525B|2015-11-25|
    CA2761399C|2014-07-29|
    SG182090A1|2012-07-30|
    AU2011265491B2|2013-02-07|
    TWI434835B|2014-04-21|
    JP2012131790A|2012-07-12|
    KR20140128926A|2014-11-06|
    RU2505533C2|2014-01-27|
    EP2468716B1|2017-07-19|
    BRPI1106854A2|2013-04-09|
    KR20120071339A|2012-07-02|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    DE34727C|||Ch. H. TH. HAVEMANN in Paris, 16 rue Bleue|Verfahren zur direkten Gewinnung metallischen Bleis|
    DD34727A|||||
    DD34727A1|1963-12-21|1964-12-28|Dietrich Krebs|Verfahren zur Herstellung von 1-Stellung substituierten [5-Bis--amino-benzimidazolyl-]-alkancarbonsäuren|
    DD159877A1|1981-06-12|1983-04-13|Wolfgang Krueger|Verfahren zur herstellung von 4-[1-methyl-5-bisamino-benzimidazolyl-2]-buttersaeure|
    GB9318691D0|1993-09-09|1993-10-27|Merck Sharp & Dohme|Therapeutic agents|
    JP3258531B2|1994-05-31|2002-02-18|三井化学株式会社|ベンズイミダゾール誘導体|
    DE19824929A1|1998-06-04|1999-12-09|Basf Ag|Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylchloriden|
    CA2392761A1|1999-12-08|2001-06-14|Warner-Lambert Company|Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids|
    US7456315B2|2003-02-28|2008-11-25|Intrexon Corporation|Bioavailable diacylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex|
    WO2004092145A1|2003-04-15|2004-10-28|Pfizer Inc.|Alpha substituted carboxylic acid as ppar modulators|
    US20080300401A1|2007-06-04|2008-12-04|Polymed Therapeutics, Inc.|Novel chlorination process for preparing sucralose|EP2720547A4|2011-06-20|2014-11-05|Hetero Research Foundation|PROCESS FOR BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE|
    PL2656843T3|2012-04-26|2015-08-31|Synbias Pharma Ag|Estry bendamustyny i związki pokrewne i ich medyczne zastosowanie|
    US8987469B2|2012-07-24|2015-03-24|Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg|Process for the preparation of bendamustine|
    AR093457A1|2012-11-12|2015-06-10|Cephalon Inc|Derivados de bendamustina y metodos para utilizarlos|
    法律状态:
    2017-01-21| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201061426098P| true| 2010-12-22|2010-12-22||
    DE102010055499A|DE102010055499A1|2010-12-22|2010-12-22|Prozess zur Herstellung von Bendamustinalkylester, Bendarmustin sowie Derivaten davon|
    [返回顶部]